Priešnavikinio imuniteto tyrimas ir jo pablogėjimą sukeliančių veiksnių pašalinimas yra svarbios šiuolaikinės medicinos problemos. Piktybiniai navikai išsivysčiusiose šalyse užima vieną iš pirmaujančių vietų tarp mirties ir negalios priežasčių. Paprastai besidalijančių ir mirštančių ląstelių skaičiaus pusiausvyra yra natūraliai reguliuojama. Jei ląstelių dauginimasis tampa nekontroliuojamas, atsiranda piktybiniai navikai. Imuninės sistemos kontroliuojamas šio proceso mechanizmas priklauso nuo kelių veiksnių, kurie slopina arba skatina pernelyg didelio dalijimosi procesą.
Bendras aprašymas
Imunitetas paprastai suprantamas kaip gyvo organizmo apsaugos nuo neigiamo pašalinių veiksnių poveikio mechanizmų visuma. Dažniausiai šie procesai yra susiję su infekcinėmis (bakterinėmis, virusinėmis, grybelinėmis, pirmuonių) ligomis. Tačiau yra ir kitų apsaugos būdų, vienas iš jų yra priešnavikinis imunitetas.
Bet kokio gyvenimo veiklojeorganizmui būna momentų, kai reikia greito ląstelių dalijimosi (traumos, uždegimai ir kt.). Susiformavus tam tikram imuniniam atsakui, antigeno (su antikūnu susietos molekulės) poveikiui jautrių ląstelių skaičius padidėja kelis tūkstančius kartų. Įprastoje proceso eigoje, pasibaigus šiai reakcijai, pagreitėjęs ląstelių dalijimasis sustoja.
Piktybiniam navikui būdingas šio mechanizmo pažeidimas. Ląstelių dauginimasis tęsiasi nuolat ir turi nepriklausomą pobūdį. Palaipsniui pažeistame organe pakeičiami normalūs audiniai ir auglys išauga į aplinkines sritis. Judančios išilgai kraujotakos, naviko ląstelės toliau dalijasi kitose vietose, o tai sukelia metastazių atsiradimą. Šį nuolatinio dalijimosi ydą paveldi visi navikinių ląstelių palikuonys. Jų membranos yra modifikuotos taip, kad žmogaus kūnas suvoktų objektus kaip svetimus.
Kita vertus, organizme yra būdas, kuris gali sustabdyti šį procesą – priešnavikinis imunitetas. Imunologijoje navikų atsiradimas yra įrodymas, kad buvo pažeistas natūralus gynybos mechanizmas.
Atradimų istorija
Dar XVIII amžiuje buvo pastebėta, kad kai kuriems pacientams, sergantiems infekcinėmis ligomis, išnyko piktybiniai navikai. XIX amžiaus pabaigoje amerikiečių chirurgas onkologas Williamas Coley nustatė ryšį tarp užsikrėtimo hemoliziniu streptokoku Streptococcus pyogenes ir navikų sumažėjimo (o kai kuriais atvejais net ir visiško išnykimo).piktybinis pobūdis. Jis sukūrė šių bakterijų pagrindu sukurtą vėžio vakciną sarkoma sergantiems pacientams gydyti. Tuo metu priešnavikinio imuniteto mechanizmai imunologijoje dar nebuvo žinomi, todėl jo darbai buvo smarkiai kritikuojami, o vėliau buvo užmiršti beveik 100 metų.
XX amžiaus viduryje buvo nustatyta, kad liposacharidų makromolekulių, sudarančių mikrobų ląstelių membranas, įvedimas gali sukelti navikų mirtį. Tačiau 70 m. 20 amžiaus mokslininkai nustatė, kad šį procesą sukelia ne pats liposacharidas, o b altyminis faktorius (naviko nekrozės faktorius arba TNF), kurį gamina šių tipų imuninės sistemos ląstelės, kai jos liečiasi su mikrobais:
- aktyvuoti makrofagai;
- neutrofilai;
- T-limfocitai;
- stiebo ląstelės;
- astrocitai;
- NK ląstelės (natūralios žudikų ląstelės).
Ryšys tarp imuniteto ir naviko susidarymo
Šie faktai liudija ryšį tarp imuniteto būklės ir piktybinių navikų išsivystymo:
- padidėjęs tokių navikų paplitimas pacientams, kurių imunitetas susilpnėjęs, taip pat vyresnio amžiaus žmonėms (susijęs su sumažėjusia organizmo apsauga);
- specifinių antikūnų ir T-ląstelių, jautrių naviko antigenams, aptikimas pacientams;
- priešnavikinio imuniteto ir imunoproliferacinių ligų susidarymo galimybė (atitinkamai su dirbtiniu antikūnų skyrimu ir imuninės sistemos slopinimu).
Apsauginė imuniteto funkcija – tai ne tik pašalinių veiksnių (virusų, grybelių ir bakterijų), bet ir mutantinių ląstelių, iš kurių formuojasi navikai, sunaikinimas. Jiems būdingas antigeninis specifiškumas, kuris priklauso nuo neoplazmos priežasties:
- virusai (papilomos, leukemija ir kt.);
- cheminiai kancerogenai (metilcholantras, benzopirenas, aflatoksinai ir kt.);
- endokrininiai sutrikimai (metabolinė imunosupresija);
- fiziniai aplinkos veiksniai (visų tipų spinduliuotė).
Natūralus priešnavikinis imunitetas labai mažai veikia jau susidariusį piktybinį naviką. Tai siejama su šiais veiksniais:
- greitas auglio augimas prieš imuninių jėgų suaktyvėjimą;
- auglio ląstelių išskyrimas antigenų, kurie suriša atitinkamus receptorius limfocitų žudikų paviršiuje;
- ląstelinio imuniteto slopinimas neoplazmu.
Veikimo principas
Medicinos moksle priešnavikinio imuniteto mechanizmas vis dar mažai suprantamas. Nepaisant to, kad buvo nustatyta jo apsauginė funkcija, antikūnai gali atspindėti naviko antigenus, nesukeldami piktybinių ląstelių sunaikinimo. Kai kuriais atvejais imunoterapija netgi duoda priešingą rezultatą, todėl augimas auga.
Pagal šiuolaikines koncepcijas, aktyvuoti makrofagai ir ląstelės žudikai atlieka pagrindinį vaidmenį šiame procese. Priešnavikinio imuniteto ypatybė yra tapasižymi sudėtingu šeimininko organizmo ir naviko sąveikos mechanizmu. Yra 4 pagrindinės veiksnių grupės:
- Antiblastoma – humoralinė ir ląstelinė (T-limfocitai, TNF, makrofagai, NK- ir K-ląstelės, specifiniai antikūnai, interferonai, interleukinai), slopinanti naviko vystymąsi ir naikinanti jo ląsteles.
- Naviko imuninis atsparumas arba jo gebėjimas atsispirti priešnavikiniam imunitetui.
- Problastoma: imunosupresinis (makrofagų ir limfocitų gaminamos medžiagos-supresoriai; į hormonus panašūs junginiai, interleukinas-10, cirkuliuojantys imuniniai kompleksai, TGFβ grupės b altymai, susidedantys iš antigenų, antikūnų ir komplemento komponentų); sustiprinti imunitetą (makrofagų gaminamas TNF; gama interferonas, interleukinai 2 ir 6, endotelio augimo faktorius; imunodeficito būsenos).
Efektoriaus mechanizmai
Pagrindinė priešnavikinio imuniteto efektorinių mechanizmų funkcija yra blokuoti ir sunaikinti patogenus. Yra 2 receptorių grupės, kurios selektyviai jungiasi prie specifinių antigenų. Remiantis tuo, taip pat išskiriami 2 efektorinių mechanizmų tipai:
- Humoralinis, funkcionuojantis dėl tirpių (humoralinių) faktorių – antikūnų, kurie suriša ir pašalina antigeną.
- Ląstelinis (nuo antikūnų nepriklausomas), realizuojamas dalyvaujant imuninės sistemos ląstelėms, iš kurių svarbiausios yra T limfocitai, makrofagai, NK ląstelės. Jie tiesiogiai naikina svetimas, užkrėstas ir naviko ląsteles.
Jei patologiškai pakitusi ląstelė išvengė mirties veikiant efektoriniams mechanizmams, gali prasidėti pusiausvyros laikotarpis tarp jos dalijimosi ir didžiulės imuniteto įtakos. Piktybiniam procesui progresuojant, naviko audinys tampa nebevaldomas imuninių mechanizmų.
Svarbiausią vaidmenį slopinant ląstelių dalijimąsi atlieka 2 limfocitų tipai, sukeliantys nekrozės procesą – T limfocitai ir NK ląstelės, atpažįstančios streso molekules, kurias išskiria neoplazma. T-limfocitai susidaro per ilgesnį laiką, o jų pirmtakai atpažįsta naviko antigenus. Th1-limfocitai suaktyvina uždegimo mechanizmą, dėl kurio suaktyvėja makrofagai. Pastarųjų sekrecijos produktai sutrikdo vietinį audinių aprūpinimą krauju, o tai taip pat lemia naviko audinių mirtį.
T-limfocitų dalyvavimas pasireiškia piktybinio naviko impregnavimu limfoidinėmis ląstelėmis, kurios sunaikina jo ląsteles tirpdamos arba citolizės būdu. Limfocitai aktyvuojami veikiant citokinams – b altymų informacinėms molekulėms, su kuriomis jie kartu prasiskverbia į naviką.
Gama-interferonas taip pat yra labai svarbus tarp vidinių veiksnių, būdingų žmogaus organizmo imuninei sistemai. Jo funkcijos yra tokios:
- Navikinių ląstelių dalijimosi slopinimas.
- Jų užprogramuotos mirties proceso aktyvinimas.
- Stimuliuoja citokinų, kurie pritraukia T-limfocitus į neoplazmą, gamybą.
- Makrofagų aktyvinimas ir T pagalbininkų vystymasis,reikalingas priešnavikiniam imunitetui stiprinti.
- Naujų kraujagyslių formavimosi slopinimas, dėl kurio pablogėja naviko mityba ir prisidedama prie greitesnės jo ląstelių žūties.
Antineoplastinis imunitetas: mažo veiksmingumo priežastys
Piktybinių navikų augimas ir jų atsparumas imunitetui paaiškinami šiomis priežastimis:
- silpnas gebėjimas sukelti imuninį atsaką naviko antigenuose;
- Imunitetui atsparių naviko ląstelių išgyvenimas (natūrali atranka);
- nuolatinis antigenų modifikavimas;
- kapsulės buvimas navikoje;
- naviko antigenų išskyrimas tirpioje formoje, dėl kurio slopinamas imuninis atsakas;
- Naviko lokalizacija vietose, kur antigeno atsiradimas nesukelia uždegiminio imuninio atsako (vadinamoji „privilegijuota“lokalizacija – kaulų čiulpai, nervų, endokrininės ir reprodukcinės sistemos, užkrūčio liauka);
- kai kurių efektorinės sistemos komponentų praradimas dėl genetinių arba įgytų (antrinių) imunodeficito sąlygų;
- problastomos faktorių, kurie slopina imunitetą ir skatina naviko augimą, gamyba navikinėse ląstelėse;
- naujagimiams – efektorinių sistemų nesubrendimas, dėl kurio naviko ląstelės neatpažįstamos.
Šie priešnavikinio imuniteto neveiksmingumo mechanizmai lemia tai, kad navikas tampa mažiau imunogeniškas ir organizmas jo nesuvokiakaip svetimas elementas. Dėl to apsauginė reakcija sumažėja. Imuniniai mechanizmai negali lemti jau susiformavusio piktybinio naviko atmetimo.
Funkcijos
Priešnavikinio imuniteto ypatybės:
- Pagrindinį vaidmenį imuniniame atsake atlieka T-limfocitai, makrofagai ir NK ląstelės, naikinančios naviko audinį. Humoralinio imuniteto vertė yra daug mažesnė.
- Vėžio antigenus atpažįsta arba tiesiogiai makrofagai ir dendritinės ląstelės, atsakingos už įgimtą ir adaptyvųjį imunitetą, arba per Th1 pagalbininkus.
- Organizmo ir naviko sąveika vyksta trimis kryptimis: natūralus ir įgytas atsparumas piktybiniams navikams, naviko imunosupresija. Šių veiksnių derinys sudaro priešnavikinį imunitetą.
- Piktybinės ląstelės natūralios atrankos procese įgyja gynybos mechanizmus nuo įgimto imuniteto. Formuojasi naujas jų fenotipas, vystosi neoplazma.
Su naviku susiję antigenai skirstomi į 2 grupes – pirmąjį tipą (būdingas daugeliui neoplazmų tipų, yra virusinės kilmės) ir antrąjį, labai specifinį ir randamą visiems pacientams, sergantiems šio tipo naviku.
Vienas iš bendrų antivirusinio ir priešnavikinio imuniteto bruožų yra tai, kad jis yra specifinis, tai yra, nukreiptas prieš tam tikrų tipų patogenus, ir nespecifinis (naikina visussvetimas organizmui). Nespecifiniai veiksniai yra mononuklearinės ir NK ląstelės, suaktyvintos veikiant interleukinui 2 ir interferonams, taip pat limfokinų aktyvuotos žudikų ląstelės ir citokinai.
Imunodiagnostika
Pastaraisiais metais piktybinių navikų imuninė diagnostika buvo naudojama medicinoje. Jis pagrįstas šių b altymų junginių aptikimu kraujyje:
- antigenai, susiję su navikais;
- antikūnai;
- limfocitai, jautrūs naviko antigenams.
- PSA (prostata).
- P-53 (šlapimo pūslė).
- SCC (plaučiai, stemplė, tiesioji žarna).
- CA-19-9 (kasa).
- CA-125 (kiaušidės).
- CA-15-3 (pieno liauka).
Tačiau vėžiu sergančių pacientų kraujyje antikūnai prieš tam tikrą antigeną nustatomi retai (10 proc. atvejų). Imunoglobulinai su naviku susijusiems antigenams aptinkami dažniau – 50 % pacientų. Medicinos mokslo bendruomenė šiuo metu ieško kitų antigenų, kurie padėtų diagnozuoti vėžį.
Imunoprofilaktika ir gydymas
Priešnavikiniam imunitetui didinti naudojami imunomoduliatoriai, kurie netiesiogiai aktyvina imuninės sistemos ląsteles:
- Interleukinai 1 ir 2. Šie b altymų junginiaipriklauso uždegimą skatinančių citokinų (informacinių molekulių) grupei ir yra leukocitų gaminamos biologiškai aktyvios medžiagos. Interleukinai yra pagrindiniai imuninio atsako formavimosi dalyviai patogenų įvedimo į mikrobiologiją metu. Priešnavikinis imunitetas suaktyvėja dėl aktyvaus limfocitų (T žudikų, NK ląstelių, T pagalbininkų, T slopintojų ir antikūnų gamintojų) dalijimosi. Interleukinas 2 taip pat aktyvina naviko nekrozės faktoriaus gamybą.
- Vaistai iš interferonų grupės. Jie stimuliuoja imuninį atsaką pateikdami antigenus T-limfocitams, kuriuos pasisavino makrofagai ir dendritinės ląstelės. T pagalbininkai išskiria b altymų informacines molekules, kurios aktyvina kitų imuninės sistemos ląstelių darbą. Rezultatas yra priešnavikinio imuniteto padidėjimas. Tam tikri interferonų tipai (gama interferonas) gali tiesiogiai paveikti makrofagus ir žudikus.
- Adjuvantai. Jie skiriami kartu su pagrindiniais imunobiologiniais vaistais ir padeda stiprinti organizmo gynybos reakciją. Dažniausiai jie naudojami sveikiems žmonėms, kai yra skiepijami. Vienas iš priešnavikinio imuniteto ypatybių mikrobiologijoje, susijusioje su šio tipo medžiagomis, yra tai, kad jos gali koncentruoti antigenus savo paviršiuje. Tai suteikia ilgalaikį efektą. Tiksliniam antigenų tiekimui į limfinės sistemos organus naudojamos liposomos – pūslelės su lipidų biosluoksniais. Labiausiai paplitusios šios grupės medžiagos yra užbaigtas ir nepilnas Freundo adjuvantas,aliuminio hidroksidas, kokliušas, nusėdęs ant aliuminio alūno; Polioksidoniumas.
- Bakterijų ląstelių elementai (imunostimuliatoriai Prodigiosan, Likopid, Romurtide ir kiti).
Eksperimentai, atlikti su gyvūnais, rodo, kad suleidus naviko antigenų formuojasi imunologinė atmintis. Dėl to persodintas piktybinis auglys atmetamas. Pastaraisiais metais medicinoje buvo vykdoma aktyvi plėtra, kuri leis sukurti priešnavikinę imuninę atmintį skiepijant. Šia kryptimi iki šiol buvo sukurta viena vakcinacijos rūšis – imunitetui didinti žmogaus papilomos virusams, kurie skatina moterų susirgimą gimdos kaklelio vėžiu (užsienio gamybos „Gardasil“ir „Cervarix“).
Navikų tipai
Imunoterapija veiksminga nuo šių tipų navikų:
- melanoma, atsirandanti iš melanocitų – pigmentinių ląstelių;
- ne Hodžkino limfomos, kilusios iš limfocitų;
- inkstų, tiesiosios žarnos, kiaušidžių vėžys;
- plaukuotųjų ląstelių leukemija (B-limfocitų, b altųjų kraujo kūnelių pažeidimas);
- glioma (smegenų auglys);
- minkštųjų audinių sarkoma, kurios kilmė siejama su epitelio ląstelėmis ir jungiamuoju audiniu.
