Sergant daugeliu hemolizinių ligų, patologijos, sukeliančios nenormalų kraujo polinkį susidaryti kraujo krešuliams, sudaro ypatingą grupę. Padidėjęs gebėjimas krešėti gali būti įgytas arba genetinio pobūdžio. Remiantis statistika, dažniausios paveldimos trombofilijos priežastys yra F2 ir F5 genų mutacijos, viena iš jų vadinama „Leideno faktoriumi“.
Padidėjusi įgimta koagulopatija visada yra susijusi su b altymų, dalyvaujančių kraujo krešėjimu, kiekio ar struktūros sutrikimais. Leideno mutacijos atveju tai yra dėl protrombino aminorūgščių sudėties pasikeitimo, kurį koduoja krešėjimo faktorius F5.
Leiden mutacija – kas tai?
Medicinoje kai kurios ligos įvardijamos pagal jų atsiradimo priežastį. Šiuo atveju patologijos pavadinimo pobūdis rodo, kad Leideno mutacija yra pažeidimas, susijęs su nenormaliais pokyčiais.žmogaus genotipo dalis. Fenotipiškai tai pasireiškia vieno iš krešėjimo faktorių nenormalios formos sinteze, dėl kurios homeostazė pasikeičia į padidėjusį kraujo krešėjimą.
Taigi, Leideno mutacija yra paveldima liga, pasireiškianti polinkiu formuotis nenormaliems krešuliams, kurie užkemša kraujagysles, ir atsiranda dėl geno, koduojančio FV faktorių, pasikeitimo. Simptominis šio defekto pasireiškimas būdingas tik nedaugeliui patologijos nešiotojų, tačiau trombozės rizika padidėja visiems.
F5 (Leideno) geno mutacijos pasireiškimo dažnis yra vienodas tiek vyrams, tiek moterims. Šis paveldimas defektas yra trombozės priežastis 20-60% atvejų. Tarp visų Europos gyventojų 5 % žmonių turi Leideno mutaciją.
Bendrosios mutacijos charakteristikos
Leideno mutacija pasireiškia F5 geno polimorfizmu, kuris išreiškiamas pakeičiant vieną iš nukleotidų kitu. Šiuo atveju šablono sekos G1691A padėtyje adeninas pakeičiamas guaninu. Dėl to transkripcijos ir transliacijos pabaigoje sintetinamas b altymas, kurio pirminė struktūra nuo pirminės (teisingos) versijos skiriasi viena aminorūgštimi (argininas pakeičiamas glutaminu). Atrodytų nedidelis skirtumas, bet kaip tik tai sukelia kraujo krešėjimo sutrikimus.
Norint suprasti ryšį tarp aminorūgščių konversijos į F5 b altymą ir hiperkoaguliacijos, būtina suprasti, kaip susidaro krešulys. Pagrindinis šio proceso momentas yra fibrinogeno pavertimas fibrinu, prieš kurį vyksta visa reakcijų grandinė.
Kaip susidaro krešulys?
Trombo susidarymas pagrįstas fibrinogeno polimerizacija, dėl kurios susidaro išsišakojęs trimatis b altymų gijų tinklas, kuriame įstringa kraujo ląstelės. Dėl to susidaro krešulys, kuris užkemša indą. Tačiau fibrinogeno molekulės pradeda jungtis viena su kita tik po proteolitinės aktyvacijos, kurią vykdo trombino b altymas. Būtent šis b altymas veikia kaip sukamoji svirtis kraujo krešėjimo grandinėje. Tačiau trombinas kraujyje paprastai yra jo pirmtako protrombino pavidalu, kuriam suaktyvinti reikalinga visa nuoseklių reakcijų grandinė.
Šioje kaskadoje dalyvaujantys b altymai vadinami krešėjimo faktoriais. Jie turi romėniškus pavadinimus pagal jų atradimo tvarką. Dauguma faktorių yra b altymai. Kiekvienos kitos reakcijų grandinės grandies aktyvatoriai yra ankstesnė.
Krešėjimo kaskados paleidimas prasideda audinių faktoriaus patekimu į kraujagyslę. Tada grandinėje aktyvuojami įvairūs b altymai, kurie galiausiai lemia protrombino pavertimą trombinu. Kiekvienas kaskados etapas gali būti sustabdytas dėl atitinkamo inhibitoriaus veikimo.
V faktorius
V faktorius yra rutulinis plazmos b altymas, susidarantis kepenyse ir dalyvaujantis krešėjimo procese. Šis b altymas yra kitoksvadinamas proakcelerinu.
Prieš trombino aktyvavimą FV b altymas turi viengrandę struktūrą. Po proteolitinio skilimo pašalinus D domeną, molekulė įgauna dviejų subvienetų, sujungtų silpnais nekovalentiniais ryšiais, konformaciją. Ši proakcelerino forma vadinama FVa.
Aktyvintas FV b altymas veikia kaip krešėjimo faktoriaus Xa kofermentas, kuris protrombiną paverčia trombinu. Proacelerinas yra šios reakcijos katalizatorius, pagreitinantis ją 350 000 kartų. Taigi be faktoriaus V paskutinis krešėjimo kaskados etapas truktų labai ilgai.
Patologinio mutacijų veikimo mechanizmas
Įprastą FV b altymą inaktyvuoja b altymas C, kuris pradeda veikti, kai reikia sustabdyti krešėjimą. C faktorius prisijungia prie konkrečios FVa vietos ir paverčia ją FV forma, sustabdydamas trombino susidarymo katalizę. Esant Leideno mutacijai, sintetinamas b altymas, kuris nėra jautrus b altymo C (APC) veikimui, nes aminorūgščių pakeitimas vyksta būtent sąveikos su inhibitoriumi vietoje. Dėl to negalima išjungti Va faktoriaus, o tai labai sumažina neigiamo reguliavimo, reikalingo sustabdyti kraujo krešulio susidarymą ir vėliau jį suskystinti, efektyvumą.
Taigi galime daryti išvadą, kad Leideno mutacija yra patologija, kuri pasireiškia per atsparumą antikoaguliantų veiklai ir taip padidina trombozės riziką. Šis reiškinys vadinamas b altymu C.pasipriešinimas.
Mutantinio b altymo savybės
Be atsparumo b altymui C, F5 geno polimorfizmas suteikia jo pagrindu susintetinamam b altymui dar dvi savybes:
- gebėjimas sustiprinti protrombino aktyvavimą;
- kofaktoriaus aktyvumo padidėjimas, susijęs su FVIIIa b altymo, kuris yra susijęs su krešėjimo slopinimu, inaktyvavimu.
Taigi, mutantinis faktorius V vienu metu veikia dviem kryptimis. Viena vertus, jis pradeda kraujo krešėjimo procesą, kita vertus, neleidžia reguliuojantiems b altymams jo sustabdyti. Tačiau būtent slopinimo (slopinimo) mechanizmai apsaugo organizmą nuo daugelio fiziologinių reakcijų patologinių pasireiškimų (pavyzdžiui, uždegiminių).
Taigi galime teigti, kad Leideno mutacija yra paveldimas reiškinys, sutrikdantis kraujo krešėjimo reguliavimą, padidinantis nenormalių kraujo krešulių, kurie kenkia normaliai organizmo veiklai, riziką. Esant tokiai patologijai, visada aktyvus vienas iš krešėjimo faktorių.
Nepaisant to, kas antras ir plačiai paplitęs kraujo krešulių susidarymas tokiems žmonėms vis dar nepasitaiko, nes daugelis b altymų dalyvauja kraujo krešėjimo procese, yra tarpusavyje susiję vienas su kitu ir su reguliavimo sistemomis. Todėl vieno faktoriaus darbo sutrikimas nesukelia radikalaus viso krešėjimo slopinimo mechanizmo gedimo. Bet kokiu atveju V faktorius nėra pagrindinė krešėjimo sistemos valdymo svirtis.
Todėl teigti, kad Leideno mutacija yra genetinis sutrikimas, neišvengiamai vedantis į trombofiliją,neteisingai, nes b altymas veikia ne tiesiogiai, o netiesiogiai, pažeidžiant neigiamą kontrolės mechanizmą. Be V faktoriaus išjungimo organizme, yra ir kitų būdų sustabdyti krešėjimo procesą. Todėl Leideno mutacija tik pablogina krešėjimo sistemos deaktyvavimą, o ne visiškai jos sunaikina.
Be to, patologija pasireiškia tik tada, kai kraujo krešulio susidarymas jau buvo pradėtas dėl kokių nors priežasčių. Iki krešėjimo kaskados pradžios mutantinio b altymo buvimas nesukelia jokių pokyčių organizme.
Patogenezė ir simptomai
Daugeliu atvejų Leideno mutacija neturi jokių simptominių pasireiškimų. Vežėjas gali gyventi ramiai, net neįtardamas jo egzistavimo. Tačiau kartais dėl mutacijos periodiškai susidaro kraujo krešuliai. Tokiu atveju simptomai priklausys nuo kraujo krešulių vietos.
Trombozės išsivystymo rizika priklauso nuo mutavusių F5 genų skaičiaus. Vienos kopijos buvimas padidina nenormalių krešulių susidarymo tikimybę 8 kartus, palyginti su normalaus genotipo savininku šiame lokuse. Šiuo atveju Leideno mutacija laikoma heterozigotine. Jei genotipe yra homozigota (dvi mutavusio geno kopijos), trombofilijos rizika padidėja iki 80 kartų.
Dažniausiai simptominį Leideno mutacijos pasireiškimą išprovokuoja kiti trombozės veiksniai, įskaitant:
- tiražo sumažėjimas;
- rimtos širdies ir kraujagyslių sistemos patologijos;
- sėdimas gyvenimo būdas;
- vartojama pakaitinė hormonų terapija(HRT);
- operacijos;
- nėštumas.
Nenormalus krešėjimas atsiranda 10 % mutacijų nešiotojų. Dažniausia patologija pasireiškia GVT (giliųjų venų tromboze).
Giliųjų venų trombozė
Giliųjų venų trombozė dažniausiai lokalizuota apatinėse galūnėse, bet gali išsivystyti ir smegenyse, akyse, inkstuose ir kepenyse. Kraujo krešulių atsiradimą kojose gali lydėti:
- patinimas;
- skausmas;
- temperatūra pakyla;
- raudimas.
Kartais GVT nėra simptominis.
Paviršinių venų trombozė
Paviršinių venų trombozė su Leideno mutacija yra daug retesnė nei giliųjų venų. Paprastai jį lydi krešulio vietos paraudimas, karščiavimas ir jautrumas.
Krešulių susidarymas plaučiuose
Kraujo krešulio susidarymas plaučiuose (kitaip plaučių embolija) yra viena iš pavojingų Leideno mutacijos apraiškų, kurią lydi tokie simptomai:
- staigus dusulys;
- krūtinės skausmas įkvėpus;
- kraujingi skrepliai kosint;
- tachikardija.
Ši patologija yra GVT komplikacija ir atsiranda, kai kraujo krešulys atitrūksta nuo venos sienelės ir dešiniąja širdies puse nukeliauja į plaučius, blokuodamas kraujotaką.
Mutacijos pavojus nėštumo metu
Nėštumo metu Leideno mutacijalydi nedidelė persileidimo ar priešlaikinio gimdymo rizika. Moterims, turinčioms F5 geno polimorfizmą, tokių reiškinių dažnis yra 2-3 kartus didesnis. Nėštumas taip pat padidina trombozės riziką mutacijos nešiotojams.
Kai kurie tyrimai rodo, kad Leideno faktoriaus buvimas padidina šių komplikacijų atsiradimo tikimybę:
- preeklampsija (aukštas kraujospūdis);
- lėtas vaisiaus augimas;
- priešlaikinis placentos atsiskyrimas nuo gimdos sienelės.
Nepaisant šios rizikos, dauguma moterų, turinčių šią mutaciją, turi normalų nėštumą. Leideno faktorius netgi turi neabejotiną pranašumą sumažindamas didelio kraujavimo po gimdymo tikimybę. Tačiau visoms moterims, turinčioms Leideno mutaciją, nėštumo metu rekomenduojama griežtai prižiūrėti gydytoją.
Ligos gydymas
Leideno mutacijos gydymas atliekamas tik esant trombofilijai ir yra simptominis. Neįmanoma atmesti ligos priežasties, nes medicina neturi metodų, kurie leistų pakeisti genomą.
Patologinės Leideno mutacijos apraiškos pašalinamos vartojant antikoaguliantus. Pasikartojančios trombozės atveju šie vaistai skiriami reguliariai.
