Injekciniai tirpalai plačiai naudojami terapinėje praktikoje. Jų paruošimui naudojamos kelios dozavimo formos - tirpalai, suspensijos, emulsijos, milteliai, tabletės, porėtos masės, ištirpintos prieš pat parenterinį vartojimą. Tokių vaistų gamyba vykdoma atsižvelgiant į sterilumo, nepirogeniškumo, mechaninių priemaišų nebuvimo ir fiziologijos reikalavimus.
Technologinė schema
Injekcinių tirpalų ir jų pagrindu pagamintų vaistų pramoninės gamybos technologija apima kelis etapus:
- Išankstiniai procesai: ampulių paruošimas, talpyklų, buteliukų, uždarymo medžiagos, tirpiklių paruošimas, patalpų, filtrų ir personalo paruošimas.
- Tiesioginė tirpalų gamyba: vaistinių medžiagų, stabilizatorių, konservantų ir kitų pagalbinių junginių skiedimas; tirpalo filtravimas.
- Ampulavimas – ampulių, buteliukų užpildymas, sandarinimas arba užkimšimas.
- Sterilizacija.
- Nuotėkio testas.
- Kokybės kontrolė.
- Rašymas, ženklinimas.
- Tarpų pakavimas ir ženklinimas.
Reikalavimai
Pagrindiniai reikalavimai injekciniams tirpalams yra šie:
- sterilumas (jokių mikrobiologinių priemaišų, nenurodytų specifikacijose);
- netoksiškas;
- grynumas, palyginti su mechaninėmis priemaišomis;
- nepirogeninis (išskyrus mikroorganizmų atliekas arba pirogenus);
- fiziologinis.
Tirpalų fiziologija suprantama kaip kelių parametrų, leidžiančių juos naudoti žmonėms, derinys:
- izotoniškumas (osmosinis slėgis);
- izohidratiškumas (tam tikrų jonų ir mikroelementų kiekis);
- izovikoziškumas;
- izojoniškumas (vandenilio jonų koncentracijos pastovumas, pH~7, 36).
Tokie sprendimai gali palaikyti normalią ląstelių, audinių ir organų veiklą ir nesukelti patologinių pakitimų žmogaus organizme.
Aseptinės sąlygos
Injekciniai tirpalai ruošiami esant aukštam aplinkos grynumo lygiui. Aseptikos sąlygų reikalavimus reglamentuoja tarptautinis GMP standartas. Pramoninių patalpų švaros klasifikavimas pagal šį norminį dokumentą atliekamas dviem būsenomis: su dirbančiu personalu ir be jo. A klasės kambariai yra patys švariausi.
Turinysmikrobiologiniai komponentai tokiose patalpose neturėtų viršyti vieno iš keturių parametrų (matavimo vienetai nurodyti skliausteliuose):
- ore (kolonijas formuojantys vienetai m³3);
- nusodinimas ant plokštelės Ø90 mm (CFU 4 valandų matavimams);
- ant kontaktinių plokščių Ø55 mm (CFU 1 plokštelei);
- ant penkių pirštinių pirštų (CFU).
A grupės patalpose atliekami tokie injekcinių tirpalų gamybos darbai:
- sterilių ampulių (buteliukų) ir sandarinimo medžiagų iškrovimas;
- išsiliejimo tirpalai;
- produkto prijungimas;
- filtrų surinkimas sterilizavimui;
- kontrolinis mėginių ėmimas.
Stabilumas
Pagal injekcinių tirpalų stabilizavimą suprantama jų savybė išlaikyti nepakitusią veikliųjų komponentų sudėtį ir koncentraciją per standartinį tinkamumo laiką. Tai daugiausia priklauso nuo tirpiklių ir pradinių junginių kokybės. Vaistinės medžiagos, kurios yra tirpalų dalis, turi turėti kvalifikaciją HCh – „chemiškai grynos“, ChDA – „grynos analizei“arba GDI – „tinkamos injekcijoms“. Šis indikatorius nurodytas ant pakuotės su vaistu ir pridedamuose dokumentuose.
Injekcinių tirpalų stabilizavimas vaistų gamybos technologijoje gali būti patobulintas keliais būdais:
- Fiziniai metodai: injekcinio vandens prisotinimas anglies dioksidu, supilstymas į ampulesinertinių dujų atmosfera.
- Pradinių komponentų grynumo gerinimas: verdantis injekcinis vanduo ir greitas jo aušinimas, perkristalizacija, apdorojimas adsorbentais.
- Priimtinų antimikrobinių konservantų ir stabilizatorių pristatymas.
- Modernesnių technologijų panaudojimas – sublimacija, vakuuminis džiovinimas, šaldyti nevandeniniai tirpalai ir kt.
Labai šarminėje ir rūgštinėje aplinkoje sterilizavimo procesas gali sustiprinti cheminius pokyčius. Todėl tokiems vaistams specialių stabilizatorių naudojimas yra neišvengiama priemonė.
Farmologijoje naudojami šie pagrindiniai injekcinių tirpalų stabilizatorių tipai:
- druskos rūgšties tirpalas;
- natrio hidroksidas ir bikarbonatas;
- antioksidantai (lengvai oksiduojamiems vaistams, tokiems kaip askorbo rūgštis);
- specialūs stabilizatoriai (gliukozės tirpalas ir kiti).
Sterilumo ir pirogeniškumo užtikrinimas
Pagrindiniai vaistų užteršimo mikrobiniais komponentais š altiniai yra patalpos, įranga, ore esančios dalelės, personalas, medicininiai indai ir medžiagos, pagrindinės ir pagalbinės medžiagos, tirpikliai. Reikalavimai injekciniams tirpalams dėl sterilumo (gyvybingų mikroorganizmų ir jų sporų nebuvimo juose) pateikiami naudojant šias technologines priemones:
- filtravimas;
- adsorbcija ant sorbentų;
- temperatūrinio režimo laikymasis;
- reikiamo laiko išlaikymas sterilizacijos metu;
- gamyboje laikomasi aseptikos taisyklių;
- antimikrobinių medžiagų pridėjimas.
Pirogenai, patekę į kraujagyslių dugną, žmogui gali sukelti karščiavimą. Taip yra dėl endotoksinų, kurie randami bakterijų, grybelių ir virusų ląstelių sienelėse.
Sterilizacijos metodai
Injekcinių tirpalų sterilizacija atliekama keliais būdais ir priklauso nuo injekcinio vaisto cheminės sudėties ir savybių:
- Šiluminis (garai, oras). Beveik visi patogeniniai mikroorganizmai miršta nuo drėgnų garų poveikio. Apdorojimas atliekamas esant pertekliniam slėgiui ir 120-132 °C temperatūrai. Pagrindinis injekcinių tirpalų apdorojimo būdas yra autoklavavimas iš anksto sterilizuotuose buteliukuose. Oro sterilizacija atliekama sausu oru, pašildytu iki 200°C.
- Cheminė medžiaga (tirpalai, dujos). Šiems tikslams dažniausiai naudojamas etileno oksidas ir jo mišinys su anglies dioksidu, freonu, metilbromidu ir kitais junginiais; vandenilio peroksidas, peracto ir skruzdžių rūgštys.
- Filtravimas. Šis metodas naudojamas temperatūrai jautriems tirpalams ir valymui nuo mechaninių priemaišų. Viena iš efektyviausių šiuolaikinių sterilizavimo technologijų yra ultrafiltravimas per membraninius filtrus.
- Spinduliavimo metodas atliekamas švitinant tirpalą. Š altinis yra radioizotopinis elementas arba elektronų pluoštas.
Antioksidantai
Oksidacija ir injekcinių tirpalų savybių pasikeitimas vyksta veikiant deguoniui, esančiam ampulės ar buteliuko ore, šviesai, temperatūrai, terpės rūgštingumui ir kitiems veiksniams. Kad taip nenutiktų, atliekama tokia veikla:
- antioksidantų pažinimas;
- kompleksonų – organinių medžiagų, kurios sujungia metalų jonus į stabilius vandenyje tirpius kompleksus, naudojimas;
- optimalaus terpės rūgštingumo lygio sukūrimas;
- deguonies koncentracijos ampulėje mažinimas;
- šviesai nepralaidžios pakuotės naudojimas.
Pagrindiniai reikalavimai injekciniams tirpalams su antioksidantais yra šie:
- oksidacijai stabilizuoti naudojamų medžiagų nekenksmingumas;
- galimybė naudoti mažiausia koncentracija;
- medžiagų apykaitos produktų saugumas;
- geras tirpumas.
Visų tipų antioksidantai skirstomi į dvi dideles grupes:
- tiesioginiai - reduktorius, kurių oksidacinė galia yra daug didesnė nei vaistinių medžiagų, kurioms jie naudojami;
- netiesioginiai (antikatalizatoriai), surišančios priemaišos metalų katijonų pavidalu, skatinančios oksidacinius procesus.
Pirmoji grupė apima medžiagas, kurių veikimo mechanizmas yra toks:
- radikalų (aromatinių aminų, fenolių, naftolių) susidarymo stabdymas;
- ardomieji hidroperoksidai (junginiai su S, P, N atomais);
- nutraukiama oksidacijos grandinė alkilo radikalų (molekulinio jodo, chinonų, nitro junginių) susidarymo stadijoje.
Dažniausiai naudojami antioksidantai yra tokios medžiagos kaip: fenolio dariniai, natrio sulfitas ir metabisulfitas, aromatiniai aminai, rongalitas, trilonas B, tokoferoliai, analginas, aminorūgštys, unitiolis, daugiabazės karboksi ir hidroksi rūgštys (citrinų, salicilo, vyno rūgšties), tiokarbamido, cisteino ir kitų junginių.
Konservantai
Konservantai yra pagalbinės medžiagos, užtikrinančios injekcinių tirpalų mikrobiologinį stabilumą. Į injekciją patekę mikroorganizmai ir jų medžiagų apykaitos produktai sukelia oksidaciją, hidrolizę ir kitas reakcijas, kurios veikia veikliąsias medžiagas. Konservanto pasirinkimas daugiausia priklauso nuo vaisto komponentų cheminių savybių, terpės pH ir vaisto vartojimo būdo. Jie įtraukiami į kelių dozių ir vienos dozės medicinos prietaisų sudėtį. Konservantų naudojimas nepakeičia aseptikos reikalavimų.
Yra tokia šios grupės medžiagų klasifikacija (leistina jų koncentracija nurodyta skliausteliuose):
- Pagal veikimo tipą: bakteriostatinis - feniletilo alkoholis (0,5%), mertiolatas, metilo parahidroksibenzoatas, benzenkarboksirūgštis, sorbo rūgštys ir kt.; baktericidinis – fenoliai, krezoliai.
- Pagal chemines savybes: neorganinis - vanduo, turintis sidabro jonų (1-10 mg/l); organometalinis - mertiolatas (0,02%),fenilgyvsidabrio acetatas (0,02%), fenilgyvsidabrio nitratas (0,004%); organiniai - eteriniai aliejai (anyžių, laurų, levandų ir kiti), alkoholiai (feniletilas, benzilas - 2%), hidroksibenzenas (0,5%), benzenkarboksirūgšties esteriai (0,5%), organinės rūgštys (benzenkarboksirūgštis, sorbas - 0, 2%).
Šie pagrindiniai reikalavimai taikomi konservantams:
- naudotoje koncentracijoje nėra toksinio, jautrinančio ir dirginančio poveikio;
- platus antimikrobinis poveikis;
- geras tirpumas;
- nėra cheminės sąveikos su kitais tirpalo ir pakuotės komponentais;
- stabilumas esant skirtingoms vidutinio rūgštingumo ir temperatūros vertėms;
- jokio poveikio organoleptinėms savybėms (spalvai, skaidrumui).
Konservantai neleidžiami injekciniuose preparatuose, pvz.:
- intrakavitary;
- intrakardialinė;
- intraokuliarinis;
- turi prieigą prie smegenų skysčio;
- preparatai, kurių vienkartinė dozė yra didesnė nei 15 ml.
Injekcinis vanduo
Ruošiant vandens pagrindo injekcinius tirpalus naudojamas labai išgrynintas vanduo. Šiuolaikiniai jo gamybos įrenginiai apima kelis apdorojimo etapus:
- išankstinis valymas;
- atvirkštinis osmosas;
- dejonizacija;
- filtravimas (arba ultrafiltravimas ir sterilizacija ultravioletiniais spinduliais).
Paruoštas vanduo injekcinėms dozavimo formoms po distiliavimo laikomas ne ilgiau kaip dienąuždaryti buteliukus aseptinėmis sąlygomis, kad į juos nepatektų mikroorganizmai. Tiems vaistams, kurių sterilizacija nenumatyta, naudokite sterilų injekcinį vandenį, supiltą į plastikines arba stiklines ampules.
Nevandeniniai tirpikliai
Šios kompozicijos naudojamos kaip nevandeniniai tirpikliai injekciniams tirpalams gaminti:
- Atskiri riebūs aliejai (persikų, abrikosų, migdolų ir kiti). Jie gaunami dehidratuojant ir vėliau š altai spaudžiant sėklas. Aliejų rūgščių skaičius turi būti ne didesnis kaip 2,5, nes didesnė vertė sukelia nervinių skaidulų dirginimą.
- Mišrūs tirpikliai. Jie apima augalinių aliejų ir bendrųjų tirpiklių (etiloleato, propilenglikolio, benzilo benzoato, glicerolio esterių, benzilo alkoholio) mišinius. Jų pranašumas prieš ankstesnę grupę yra didelė tirpimo galia. Tokios formulės naudojamos gaminant injekcijas su sunkiai tirpiomis medžiagomis (hormonais, vitaminais, antibiotikais ir kt.).
Aliejinių injekcinių tirpiklių trūkumai:
- padidėjęs klampumas;
- skausmas injekcijos vietoje;
- ilgas kompozicijos įsisavinimas;
- šalutinis poveikis – lipogranulomos (lėtinio uždegimo židinio) išsivystymas.
Paketų tipai
Sprendimams naudojamos kelių tipų pakuotės:
- ampulės (jų dydis gali būti nuo 0,3 iki 500 ml);
- buteliukai (daugiausia skirti antibakteriniams ir organoterapiniams vaistams, didelio klampumo tirpalams);
- vamzdeliai su dviem kamščiais;
- švirkšto vamzdeliai su adata;
- iš plastiko pagaminti indai ir konteineriai.
Injekciniai tirpalai ampulėse pagal paplitimą yra antroje vietoje po tablečių. Gaminkite 2 tipų ampules – atviras ir sandarias. Pastarieji turi didžiausią reikšmę, nes sandariai uždarius tirpalas visiškai izoliuojamas nuo aplinkos, todėl galima gaminti vaistus, kurių galiojimo laikas yra ilgas.
ampulių gamyba
Dažniausiai ampulės stiklas naudojamas injekciniams ir infuziniams tirpalams pakuoti. Jo fizinėms ir cheminėms savybėms keliami du pagrindiniai reikalavimai:
- Skaidrumas, skirtas lengvai vizualiai kontroliuoti turinį (be nuosėdų, mechaninių priemaišų, gedimo).
- Cheminis atsparumas.
Kvarcinis stiklas pasižymi geriausiomis savybėmis, palyginti su pastaruoju rodikliu, tačiau jo lydymosi temperatūra yra labai aukšta – 1800 °C. Siekiant pagerinti jo technologines savybes, pridedami šie junginiai:
- natrio ir kalio oksidai, mažinantys atsparumą ugniai;
- CaO ir MgO pagerina cheminį atsparumą;
- aliuminio oksidas ir boro oksidas geresnei litavimo ir įtrūkimų prevencijai.
Kai liečiasi su vandeniu ir injekciniais tirpalais, natrio silikatas išplaunamas nuo stiklinės ampulės paviršiaus, susidaro plėvelė, susidedanti iš silicio rūgšties. ypač stipriaišarminiai junginiai ėsdina stiklą. Vaistinėms kompozicijoms, kurios yra jautriausios pH pokyčiams (pvz., alkaloidams), naudojamas tik 1 klasės stiklas.
Šiuolaikinės farmacijos gamyklos gamina ampules injekciniams tirpalams, naudodamos šią technologiją:
- stiklinių vamzdžių kalibravimas (surūšiuojamas pagal skersmenį, ilgį ir kreivumą);
- plovimas kameroje su verdančiu vandeniu arba ultragarso vonioje;
- džiovinimas karštu filtruotu oru;
- vamzdžių pjovimas, formavimas stiklo formavimo staklėmis arba pusiau automatine stakle;
- terminis apdorojimas (atkaitinimas krosnyse), siekiant pašalinti liekamuosius įtempius;
- ampulių rinkinys kasetėse, jų išorinis ir vidinis daugkartinis plovimas (švirkštas, dušas, ultragarsas).
Valdymas
Injekcinių tirpalų kokybė tikrinama pagal kelis parametrus:
- skaidrumas;
- spalva;
- mechaninių priemaišų trūkumas (kontroliuojamas du kartus – prieš ir po sterilizacijos);
- autentiškumas (pagrindinių ir pagalbinių medžiagų kiekybinės sudėties cheminė analizė);
- pH;
- endotoksinas, sterilumas (injekcinio vandens, tarpinių ir galutinių vaistų produktų kontrolė);
- indo užpildymo tūris;
- tanki pakuotė.
Patikrinkite, ar nėra mechaninių intarpų, pagamintų vizualiai. Kadangi šis metodas yra subjektyvus, patikrinimo paklaida yra didelė ir siekia apie 30%. Dalelių nebuvimas kontroliuojamas paeiliui juodame fone.(stiklo dulkės, netirpios dalelės, smulkūs pluoštai iš filtrų) ir ant b altos spalvos (spalva, tamsūs intarpai, bendras vientisumas).
Pagrindinis injekcinių tirpalų užterštumo tipas yra stiklo dulkės (iki 80 % bendro kiekio). Jis formuojamas šiais gamybos etapais:
- ampulių gamyba;
- nupjauti kapiliarus;
- terminis apdorojimas.
Mažesnės nei 1 mikrono stiklo dalelės prasiskverbia pro kraujagyslių sieneles, o tada į beveik visus audinius ir organus. Be stiklo, injekciniuose tirpaluose gali būti metalo, gumos, plastiko intarpų, nes jie patenka nuo įrangos paviršių, talpyklų, nuo aptarnaujančio personalo.
Parengiamajame etape ampulės ir buteliukai atmetami, jei neatitinka gamybos reikalavimų. Injekcinių tirpalų kontrolė atliekama kiekviename technologinio proceso etape. Talpyklų sandarumas, sandarumo kokybė ir kamšteliai tikrinami keliais būdais:
- siurbimas;
- indikaciniai tirpalai (injekciniai vandens pagrindu);
- muilo tirpalas (injekcinis aliejaus pagrindu);
- dėl dujų švytėjimo įpurškimo indo viduje dėl jonizacijos, veikiant elektriniam laukui.
