Mikrosominės oksidacijos vaidmenį organizmo gyvenime sunku pervertinti arba nepastebėti. Ksenobiotikų (toksinių medžiagų) inaktyvavimas, antinksčių hormonų skilimas ir susidarymas, dalyvavimas b altymų apykaitoje ir genetinės informacijos išsaugojimas – tai tik maža dalis žinomų problemų, kurios išsprendžiamos dėl mikrosominės oksidacijos. Tai yra savarankiškas procesas organizme, kuris prasideda po to, kai patenka aktyvioji medžiaga, ir baigiasi jos pašalinimu.
Apibrėžimas
Mikrosominė oksidacija yra reakcijų kaskada, įtraukta į pirmąją ksenobiotinės transformacijos fazę. Proceso esmė – medžiagų hidroksilinimas naudojant deguonies atomus ir vandens susidarymas. Dėl to pasikeičia pradinės medžiagos struktūra, o jos savybės gali būti slopinamos ir patobulintos.
Mikrosominė oksidacija leidžia tęsti konjugacijos reakciją. Tai antroji ksenobiotikų transformacijos fazė, kurios pabaigoje organizmo viduje gaminamos molekulės prisijungs prie jau esamos funkcinės grupės. Kartais susidaro tarpinės medžiagos, sukeliančios kepenų ląstelių pažeidimą, nekrozę ir onkologinę audinių degeneraciją.
Oksidazės tipo oksidacija
Mikrosominės oksidacijos reakcijos vyksta už mitochondrijų ribų, todėl jos sunaudoja apie dešimt procentų viso į organizmą patenkančio deguonies. Pagrindiniai šio proceso fermentai yra oksidazės. Jų struktūroje yra kintamo valentingumo metalų atomų, tokių kaip geležis, molibdenas, varis ir kt., o tai reiškia, kad jie gali priimti elektronus. Ląstelėje oksidazės yra specialiose pūslelėse (peroksisomose), esančiose ant išorinių mitochondrijų membranų ir ER (granuliuotame endoplazminiame tinkle). Substratas, patekęs ant peroksisomų, praranda vandenilio molekules, kurios prisijungia prie vandens molekulės ir sudaro peroksidą.
Yra tik penkios oksidazės:
- monoaminooksigenazė (MAO) – padeda oksiduoti adrenaliną ir kitus antinksčių liaukose gaminamus biogeninius aminus;
- diaminooksigenazė (DAO) – dalyvauja histamino (uždegimo ir alergijos tarpininko), poliaminų ir diaminų oksidacijoje;
- L-aminorūgščių (ty kairiarankių molekulių) oksidazė;
- D-aminorūgščių oksidazė (dešinėn besisukančios molekulės);
- ksantino oksidazė – oksiduoja adeniną ir guaniną (azoto bazes, įtrauktas į DNR molekulę).
Mikrosominės oksidacijos pagal oksidazės tipą reikšmė yra pašalinti ksenobiotikus ir inaktyvuoti biologiškai aktyvias medžiagas. Peroksido susidarymas, turintis baktericidinį poveikį ir mechaninis pažeidimo vietos valymas, yra šalutinis poveikis, kuris užima svarbią vietą tarp kitų poveikių.
Oksigenazės tipo oksidacija
Oksigenazės tipo reakcijos ląstelėje taip pat vyksta granuliuotame endoplazminiame tinkle ir išoriniuose mitochondrijų apvalkaluose. Tam reikalingi specifiniai fermentai – oksigenazės, kurios mobilizuoja deguonies molekulę iš substrato ir įveda ją į oksiduojamą medžiagą. Jei įvedamas vienas deguonies atomas, fermentas vadinamas monooksigenaze arba hidroksilaze. Jei įvedami du atomai (ty visa deguonies molekulė), fermentas vadinamas dioksigenaze.
Oksigenazės tipo oksidacijos reakcijos yra trijų komponentų kelių fermentų komplekso, dalyvaujančio elektronų ir protonų pernešime iš substrato, o po to aktyvinant deguonį, dalis. Visas šis procesas vyksta dalyvaujant citochromui P450, kuris bus išsamiau aptartas vėliau.
Oxigenazės tipo reakcijų pavyzdžiai
Kaip minėta, monooksigenazės oksidacijai naudoja tik vieną iš dviejų turimų deguonies atomų. Antrasis jie prisijungia prie dviejų vandenilio molekulių ir sudaro vandenį. Vienas iš tokios reakcijos pavyzdžių yra kolageno susidarymas. Šiuo atveju vitaminas C veikia kaip deguonies donoras. Prolino hidroksilazė paima iš jo deguonies molekulę ir atiduoda ją prolinui, kuris, savo ruožtu, yra įtrauktas į prokolageno molekulę. Šis procesas suteikia jungiamojo audinio tvirtumo ir elastingumo. Kai organizmui trūksta vitamino C, išsivysto podagra. Tai pasireiškia jungiamojo audinio silpnumu, kraujavimu, mėlynėmis, dantų netekimu, tai yra, pablogėja kolageno kokybė organizme.žemiau.
Kitas pavyzdys yra hidroksilazės, konvertuojančios cholesterolio molekules. Tai vienas iš steroidinių hormonų, įskaitant lytinius hormonus, susidarymo etapų.
Mažai specifinės hidroksilazės
Tai hidrolazės, reikalingos svetimoms medžiagoms, pvz., ksenobiotikams, oksiduoti. Reakcijų prasmė – padaryti tokias medžiagas lengviau pasišalinančias, labiau tirpstančias. Šis procesas vadinamas detoksikacija ir dažniausiai vyksta kepenyse.
Dėl visos deguonies molekulės įtraukimo į ksenobiotikus, reakcijos ciklas nutrūksta ir viena sudėtinga medžiaga skyla į kelis paprastesnius ir lengviau prieinamus medžiagų apykaitos procesus.
Reaktyviosios deguonies rūšys
Deguonis yra potencialiai pavojinga medžiaga, nes iš tikrųjų oksidacija yra degimo procesas. Kaip molekulė O2 arba vanduo, ji yra stabili ir chemiškai inertiška, nes jos elektriniai lygiai yra pilni ir negali prisijungti prie naujų elektronų. Tačiau junginiai, kuriuose deguonis neturi visų elektronų poros, yra labai reaktyvūs. Todėl jie vadinami aktyviais.
Tokie deguonies junginiai:
- Monoksido reakcijose susidaro superoksidas, kuris atsiskiria nuo citochromo P450.
- Oksidazės reakcijose susidaro peroksido anijonas (vandenilio peroksidas).
- Išemiją patyrusių audinių reoksigenacijos metu.
Stipriausias oksidatorius yra hidroksilo radikalas, tailaisvos formos egzistuoja tik milijonąją sekundės dalį, tačiau per šį laiką turi praeiti daug oksidacinių reakcijų. Jo ypatumas yra tas, kad hidroksilo radikalas veikia medžiagas tik toje vietoje, kur susidarė, nes jis negali prasiskverbti į audinius.
Superoksidanijonas ir vandenilio peroksidas
Šios medžiagos yra aktyvios ne tik susidarymo vietoje, bet ir tam tikru atstumu nuo jų, nes gali prasiskverbti pro ląstelių membranas.
Hidroksi grupė sukelia aminorūgščių likučių oksidaciją: histidino, cisteino ir triptofano. Dėl to inaktyvuojamos fermentų sistemos, taip pat sutrinka transportavimo b altymai. Be to, dėl mikrosominės aminorūgščių oksidacijos sunaikinama nukleino azoto bazių struktūra ir dėl to nukenčia ląstelės genetinis aparatas. Riebalų rūgštys, sudarančios ląstelių membranų bilipidinį sluoksnį, taip pat oksiduojamos. Tai turi įtakos jų pralaidumui, membraninių elektrolitų siurblių veikimui ir receptorių vietai.
Mikrosomų oksidacijos inhibitoriai yra antioksidantai. Jie randami maiste ir gaminami organizme. Geriausiai žinomas antioksidantas yra vitaminas E. Šios medžiagos gali slopinti mikrosomų oksidaciją. Biochemija aprašo jų tarpusavio sąveiką grįžtamojo ryšio principu. Tai yra, kuo daugiau oksidazių, tuo stipriau jos slopinamos, ir atvirkščiai. Tai padeda išlaikyti pusiausvyrą tarp sistemų ir vidinės aplinkos pastovumą.
Elektros transporto grandinė
Mikrosominės oksidacijos sistemoje nėra citoplazmoje tirpių komponentų, todėl visi jos fermentai surenkami endoplazminio tinklo paviršiuje. Šią sistemą sudaro keli b altymai, kurie sudaro elektrotransporto grandinę:
- NADP-P450 reduktazė ir citochromas P450;
- Per didelis citochromo B5 reduktazės ir citochromo B5 kiekis;
– steatoryl-CoA desaturazė.
Daugeliu atvejų elektronų donoras yra NADP (nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas). Jį oksiduoja NADP-P450 reduktazė, kurioje yra du kofermentai (FAD ir FMN), kad priimtų elektronus. Grandinės pabaigoje FMN oksiduojamas P450.
Cytochrome P450
Tai mikrosominis oksidacijos fermentas, hemo turintis b altymas. Suriša deguonį ir substratą (paprastai tai yra ksenobiotikas). Jo pavadinimas siejamas su 450 nm bangos ilgio šviesos absorbcija. Biologai jį aptiko visuose gyvuose organizmuose. Šiuo metu aprašyta daugiau nei vienuolika tūkstančių b altymų, kurie yra citochromo P450 sistemos dalis. Bakterijose ši medžiaga yra ištirpusi citoplazmoje, todėl manoma, kad ši forma yra evoliuciškai seniausia nei žmonių. Mūsų šalyje citochromas P450 yra parietalinis b altymas, fiksuotas ant endoplazminės membranos.
Šios grupės fermentai dalyvauja steroidų, tulžies ir riebalų rūgščių, fenolių apykaitoje, vaistinių medžiagų, nuodų ar vaistų neutralizavime.
Mikrosominės oksidacijos savybės
Mikrosomų procesaiOksidacijos turi platų substrato specifiškumą, o tai savo ruožtu leidžia neutralizuoti įvairias medžiagas. Vienuolika tūkstančių citochromo P450 b altymų gali būti sulankstyti į daugiau nei šimtą penkiasdešimt šio fermento izoformų. Kiekvienas iš jų turi daug substratų. Tai leidžia organizmui atsikratyti beveik visų kenksmingų medžiagų, susidarančių jo viduje arba iš išorės. Mikrosomų oksidacijos fermentai, gaminami kepenyse, gali veikti tiek lokaliai, tiek dideliu atstumu nuo šio organo.
Mikrosominės oksidacijos aktyvumo reguliavimas
Mikrosominė oksidacija kepenyse reguliuojama pasiuntinio RNR, tiksliau jos funkcija – transkripcija, lygiu. Pavyzdžiui, visi citochromo P450 variantai yra įrašyti DNR molekulėje, o kad jis atsirastų EPR, reikia „perrašyti“dalį informacijos iš DNR į pasiuntinio RNR. Tada mRNR siunčiama į ribosomas, kur susidaro b altymų molekulės. Šių molekulių skaičius yra reguliuojamas iš išorės ir priklauso nuo medžiagų, kurias reikia deaktyvuoti, kiekio, taip pat nuo būtinų aminorūgščių buvimo.
Iki šiol aprašyta daugiau nei du šimtai penkiasdešimt cheminių junginių, kurie aktyvina mikrosominę oksidaciją organizme. Tai barbitūratai, aromatiniai angliavandeniai, alkoholiai, ketonai ir hormonai. Nepaisant tokios akivaizdžios įvairovės, visos šios medžiagos yra lipofilinės (tirpios riebaluose), todėl jautrios citochromui P450.
