Hemas yra porfirinas, kurio molekulės centre yra geležies jonai Fe2+, kurie į struktūrą įtraukti dviem kovalentiniais ir dviem koordinaciniais ryšiais. Porfirinai yra keturių susiliejusių pirolių, turinčių metileno junginių (-CH=), sistema.
Hemo molekulė yra plokščios struktūros. Oksidacijos proceso metu hemas paverčiamas hematinu, vadinamu Fe3+.
Brangakmenių naudojimas
Hemas yra prostatos grupė ne tik hemoglobino ir jo darinių, bet ir mioglobino, katalazės, peroksidazės, citochromų, triptofano pirolazės fermento, kuris katalizuoja troptofano oksidaciją į formilkinureniną. Yra trys gemma turinio lyderiai:
- eritrocitai, susidedantys iš hemoglobino;
- raumenų ląstelės, kuriose yra mioglobino;
- kepenų ląstelės su citochromu P450.
Priklausomai nuo ląstelių funkcijos, keičiasi b altymų tipas, taip pat porfirinas heme. Hemoglobino hemo sudėtyje yra protoporfirino IX, o citochromo oksidazėje yra formilporfirino.
Kaip susidaro hemas?
B altymų gamyba vyksta visuose kūno audiniuose, tačiau produktyviausia hemo sintezė vyksta dviejuose organuose:
- kaulų čiulpai gamina neb altyminį komponentą hemoglobinui gaminti;
- hepatocitai gamina žaliavas citochromui P450.
Mitochondrijų matricoje nuo piridoksalio priklausomas fermentas aminolevulinato sintazė yra 5-aminolevulino rūgšties (5-ALA) susidarymo katalizatorius. Šiame etape glicinas ir sucinil-CoA, Krebso ciklo produktas, dalyvauja hemo sintezėje. Hemas slopina šią reakciją. Geležis, priešingai, sukelia retikulocitų reakciją jungiamojo b altymo pagalba. Trūkstant piridoksalio fosfato, aminolevulinato sintazės aktyvumas mažėja. Kortikosteroidai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, barbitūratai ir sulfonamidai yra aminolevulinato sintazės stimuliatoriai. Reakciją sukelia padidėjęs citochromo P450 hemo suvartojimas kepenyse gaminant šią medžiagą.
5-aminolevulino rūgštis arba porfobilinogeno sintazė į citoplazmą patenka iš mitochondrijų. Šiame citoplazminiame fermente, be porfobilinogeno molekulės, yra dar dvi 5-aminolevulino rūgšties molekulės. Hemo sintezės metu reakciją slopina hemo ir švino jonai. Štai kodėl padidėjęs 5-aminolevulino rūgšties kiekis šlapime ir kraujyje reiškia apsinuodijimą švinu.
Citoplazmoje vyksta keturių porfibilinogeno molekulių deaminacija iš porfobilinogeno deaminazės į hidroksimetilbilaną. Be to, molekulė gali virsti upoporfirinogenu I, o dekarboksilinti - koproporfirinogenu I. Uroporfirinogenas III gaunamas dehidratuojant hidroksimetilbilaną, naudojant šio fermento kosintazę.molekulės.
Uroporfirinogeno dekarboksilinimas į koproporfirinogeną III tęsiasi citoplazmoje ir toliau grįžta į ląstelių mitochondrijas. Tuo pačiu metu koproporfirinogeno III oksidazė dekarboksilina protoporfirinogeno IV molekules (+ O2, -2CO2), toliau oksiduodama (-6H+) į protoporfiriną V protoporfirino oksidazės pagalba. Fe2+ įtraukimas paskutinėje fermento ferochelatazės stadijoje į protoporfirino V molekulę užbaigia hemo sintezę. Geležis gaunama iš feritino.
Hemoglobino sintezės ypatybės
Hemoglobino gamyba yra hemo ir globino gamyba:
- hemas reiškia protezų grupę, kuri tarpininkauja grįžtamam deguonies prisijungimui prie hemoglobino;
- globinas yra b altymas, kuris supa ir apsaugo hemo molekulę.
Hemo sintezės metu fermentas ferrochelatazė prideda geležies į protoporfirino IX struktūros žiedą, kad susidarytų hemas, kurio mažas kiekis yra susijęs su anemija. Geležies trūkumas, kaip dažniausia anemijos priežastis, mažina hemo gamybą ir vėl sumažina hemoglobino kiekį kraujyje.
Daugelis vaistų ir toksinų tiesiogiai blokuoja hemo sintezę, neleidžiant fermentams dalyvauti jo biosintezėje. Vaistiniai preparatai dažnai slopina sintezę vaikams.
Globino formavimasis
Dvi skirtingos globino grandinės (kiekviena turi savo hemo molekulę) susijungia ir sudaro hemoglobiną. Pačią pirmąją embriogenezės savaitę alfa grandinė susijungia su gama grandine. Gimus vaikui, susijungimasatsiranda su beta grandine. Tai dviejų alfa grandinių ir dviejų kitų junginys, sudarantis visą hemoglobino molekulę.
Alfa ir gama grandinių derinys sudaro vaisiaus hemoglobiną. Dviejų alfa ir dviejų beta grandinių derinys suteikia „suaugusiųjų“hemoglobiną, kuris kraujyje vyrauja 18–24 savaites nuo gimimo.
Sujungus dvi grandines susidaro dimeras – struktūra, kuri neefektyviai perneša deguonį. Du dimerai sudaro tetramerą, kuris yra funkcinė hemoglobino forma. Biofizinių savybių kompleksas kontroliuoja deguonies pasisavinimą plaučiuose ir jo išsiskyrimą audiniuose.
Genetiniai mechanizmai
Alfa globino grandines koduojantys genai yra 16 chromosomoje, o ne alfa grandinės - 11 chromosomoje. Atitinkamai jie vadinami „alfa globino lokusu“ir „beta globino lokusu“. Dviejų genų grupių išraiškos yra glaudžiai subalansuotos normaliai eritrocitų funkcijai. Dėl disbalanso išsivysto talasemija.
Kiekviena 16 chromosoma turi du identiškus alfa globino genus. Kadangi kiekviena ląstelė turi dvi chromosomas, paprastai yra keturi iš šių genų. Kiekvienas iš jų gamina ketvirtadalį globino alfa grandinių, reikalingų hemoglobino sintezei.
Lokuso beta-globino lokuso genai yra išsidėstę nuosekliai, pradedant nuo embriono vystymosi metu aktyvios vietos. Seka yra tokia: epsilon gama, delta ir beta. Yra dvi gama geno kopijoskiekviena chromosoma 11, o likusios yra pavienėmis kopijomis. Kiekvienoje ląstelėje yra du beta globino genai, išreiškiantys tokį b altymų kiekį, kuris tiksliai atitinka kiekvieną iš keturių alfa globino genų.
Hemoglobino transformacijos
Genetinio lygio balansavimo mechanizmas medicinai vis dar nežinomas. Nemaža vaisiaus hemoglobino dalis yra saugoma vaiko organizme 7-8 mėnesius po gimimo. Dauguma žmonių po kūdikystės turi tik nedidelius vaisiaus hemoglobino kiekius, jei tokių yra.
Dviejų alfa ir beta genų derinys gamina normalų suaugusiųjų hemoglobiną A. Delta genas, esantis tarp gama ir beta 11 chromosomoje, gamina nedidelį kiekį delta globino vaikams ir suaugusiems – hemoglobiną A2, kuris yra mažesnis. nei 3 % voverės.
ALK santykis
Hemo susidarymo greičiui įtakos turi aminolevulino rūgšties arba ALA susidarymas. Sintazė, kuri pradeda šį procesą, reguliuojama dviem būdais:
- allosteriškai naudojant efektorinius fermentus, kurie susidaro pačios reakcijos metu;
- genetiniame fermentų gamybos lygyje.
Hemo ir hemoglobino sintezė slopina aminolivulinato sintazės gamybą, todėl susidaro neigiamas grįžtamasis ryšys. Steroidiniai hormonai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, antibiotikai sulfonamidai skatina sintazės gamybą. Vartojant vaistus, citochromo P450 sistemoje padidėja hemo, kuris yra svarbus šių junginių gamybai kepenyse, įsisavinimas.
Heme gamybos veiksniai
ĮjungtaHemo sintezės reguliavimą per ALA sintazės lygį atspindi kiti veiksniai. Gliukozė lėtina ALA sintazės aktyvumo procesą. Geležies kiekis ląstelėje turi įtakos sintezei vertimo lygiu.
MRNA vertimo pradžios vietoje turi plaukų segtuko kilpą – geležies jautrų elementą. Geležies sintezės lygio sumažėjimas sustoja, esant aukštam lygiui, b altymas sąveikauja su geležies, cisteino ir neorganinės sieros kompleksu, todėl pasiekiama pusiausvyra tarp hemo ir ALA gamybos.
Sintezės sutrikimai
Biochemijos hemo sintezės proceso pažeidimas išreiškiamas vieno iš fermentų trūkumu. Rezultatas – porfirijos išsivystymas. Paveldima ligos forma yra susijusi su genetiniais sutrikimais, o įgyta forma išsivysto veikiant toksiniams vaistams ir sunkiųjų metalų druskoms.
Fermentų trūkumas pasireiškia kepenyse arba eritrocituose, o tai turi įtakos porfirijos grupės – kepenų ar eritropoetinės – apibrėžimui. Liga gali pasireikšti ūmiomis arba lėtinėmis formomis.
Hemo sintezės sutrikimai siejami su tarpinių produktų – porfirinogenų, kurie oksiduojasi, kaupimu. Kaupimo vieta priklauso nuo lokalizacijos – eritrocituose ar hepatocituose. Porfirijai diagnozuoti naudojamas produktų susikaupimo lygis.
Toksiški porfirinogenai gali sukelti:
- neuropsichiatriniai sutrikimai;
- odos pažeidimai dėl jautrumo šviesai;
- kepenų retikuloendotelinės sistemos sutrikimas.
Šlapimas nusidažo purpurine spalva su porfirinų pertekliumiatspalvis. Aminolevulinato sintazės perteklius, veikiamas vaistų arba steroidinių hormonų gamybos paauglystėje, gali sukelti ligos paūmėjimą.
Porfirijos rūšys
Ūminė protarpinė porfirija yra susijusi su geno, koduojančio deaminazę, defektu, dėl kurio kaupiasi 5-ALA ir porfobilinogenas. Simptomai yra tamsus šlapimas, kvėpavimo raumenų parezė, širdies nepakankamumas. Pacientas skundžiasi pilvo skausmu, vidurių užkietėjimu, vėmimu. Šią ligą gali sukelti analgetikų ir antibiotikų vartojimas.
Įgimta eritropoetinė porfirija yra susijusi su mažu uroporfirinogeno-III-kosintazės aktyvumu ir dideliu uroporfirinogeno-I-sintazės kiekiu. Simptomai yra padidėjęs jautrumas šviesai, pasireiškiantis odos įtrūkimais, mėlynėmis.
Paveldima koproporfirija yra susijusi su koproporfirinogenoksidazės, kuri yra susijusi su koproporfirinogeno III konversija, trūkumu. Dėl to fermentas šviesoje oksiduojamas į koproporfiriną. Pacientai kenčia nuo širdies nepakankamumo ir jautrumo šviesai.
Mozaikinė porfirija yra sutrikimas, kai iš dalies blokuojamas fermentinis protoporfirinogeno pavertimas hemu. Požymiai yra šlapimo fluorescencija ir jautrumas šviesai.
Tardorinė odos porfirija atsiranda kartu su kepenų pažeidimu alkoholizmo ir geležies pertekliaus fone. Didelės I ir III tipo uroporfirinų koncentracijos išsiskiria su šlapimu, todėl jis tampa rausvos spalvos ir fluorescencija.
Eritropoetinę protoporfiriją išprovokuoja žemasFerochelatazės fermento aktyvumas mitochondrijose, geležies š altinis hemo sintezei. Simptomai yra ūminė dilgėlinė, veikiama ultravioletinių spindulių. Didelis protoporfirino IX kiekis atsiranda eritrocituose, kraujyje ir išmatose. Nesubrendę raudonieji kraujo kūneliai ir oda dažnai šviečia raudona šviesa.
